Trong tiểu thuyết, Trần Huyền Trang (陳玄奘) được Quan Âm Bồ Tát bảo đến Tây Trúc (Ấn Độ) thỉnh kinh Phật giáo mang về Trung Quốc. Theo ông là 3 đệ tử – một khỉ đá tên Tôn Ngộ Không (孫悟空), một yêu quái nửa người nửa lợn tên Trư Ngộ Năng (豬悟能) và một thủy quái tên Sa Ngộ Tĩnh (沙悟淨) – họ đều đồng ý giúp ông thỉnh kinh để chuộc tội. Con ngựa Huyền Trang cưỡi cũng là một hoàng tử của Long Vương (Bạch Long Mã).

Những chương đầu thuật lại những kì công của Tôn Ngộ Không, từ khi ra đời từ một hòn đá ở biển Hoa Đông, xưng vương ở Hoa Quả Sơn, tầm sư học đạo, đại náo thiên cung, sau đó bị Phật Tổ Như Lai bắt nhốt trong núi Ngũ Hành 500 năm. Truyện kể lại Huyền Trang trở thành một nhà sư ra sao và được hoàng đế nhà Đường gửi đi thỉnh kinh sau khi hoàng đế thoát chết. Phần tiếp của câu chuyện kể về các hiểm nguy mà thầy trò Đường Tam Tạng phải đối đầu, trong đó nhiều yêu quái là đồ đệ của các vị Tiên, Phật. Một số yêu tinh muốn ăn thịt Huyền Trang, một số khác muốn cám dỗ họ bằng cách biến thành đàn bà đẹp. Tôn Ngộ Không phải sử dụng phép thuật và quan hệ của mình với thế giới yêu quái và Tiên, Phật để đánh bại các kẻ thù nhiều mánh khóe, như Ngưu Ma Vương hay Thiết Phiến Công chúa…

Cuối cùng khi đã đến cửa Phật, thầy trò họ lại phải đổi Bát vàng của Hoàng đế Đường Thái Tông tặng để nhận được kinh thật. Đây cũng được tính là một khổ nạn cho bốn thầy trò. Khi qua sông Thông Thiên, Tam Tạng gặp lại Lão Rùa năm xưa chở ông qua ông. Khi đang chở Tam Tạng qua giữa sông, Lão Rùa hỏi Tam Tạng rằng ông có hỏi Phật Tổ giúp lão rằng bao giờ lão tu đắc chính quả không, vì Tam Tạng quên hỏi, nên bị Lão Rùa hất cả bốn thầy trò lẫn kinh văn xuống sông. Kinh văn bị ướt, sau khi phơi khô một số bị rách. Vì vậy, kinh đến Trung thổ không được toàn vẹn.