Ngôi nhà bươm bướm xoay quanh câu chuyện tình của Hoàng (Liên Bỉnh Phát) và Mai (Hoàng Yến Chibi).  Yêu nhau trong lúc cùng du học ở Mỹ, cả hai quyết định tiến đến hôn nhân. Rắc rối nằm ở chỗ ba mẹ của Hoàng – ông Cường (Quang Minh) và dì Hân (NSƯT Thành Lộc) – là một đôi đồng tính.  Trong khi đó, phía sui gia là ông Thịnh (Xuân Trường) chuẩn bị lên chức hiệu trưởng một ngôi trường cấp III có tiếng ở Hà Nội, và mang quan niệm sống truyền thống, khắt khe. Sau vài lần thuyết phục, Mai mới có thể đưa cha và mẹ (Hồng Đào) vào Sài Gòn để gặp gỡ gia đình Hoàng.  Từ đây, hàng loạt sự kiện dở khóc dở cười xảy ra khiến cuộc hôn nhân của đôi trẻ đứng trước nguy cơ tan vỡ.